TOPIK
Pendekatan Evidence Based Medicine Dalam Keputusan Klinis Penanganan Pasien Stroke

ABDUL GOFIR DAN RUSDI LAMSUDIN
Bagian Ilmu Penyakit Saraf, Fakultas Kedokteran, Universitas Gadjah Mada/RSUP Dr. Sardjito, Yogyakarta


--------------------------------------------------------------------------------

Pendahuluan

Ketika seorang dokter berhadapan dengan suatu penyakit yang diderita pasien, akan timbul keputusan klinis untuk memecahkan berbagai masalah yang dihadapi pasien. Berbagai pendekatan yang diambil dalam pengambilan keputusan klinis tersebut sangat dipengaruhi oleh cara pandang atau paradigma yang dipakai oleh dokter tersebut. Paradigma lama yang telah dipakai bertahun-tahun dalam penanganan penderita adalah menggunakan intuisi, pengalaman klinis yang tidak sistematis, ataupun pendekatan patofisiologi yang berasal dari penelitian hewan percobaan.

Paradigma yang baru, yang mulai diperkenalkan sejak awal tahun 90-an adalah evidence-based medicine1. Paradigma ini lebih menekankan pendekatan dalam pengambilan keputusan klinis berdasarkan bukti-bukti dan informasi yang berasal dari penelitian klinis yang sistematis.

Tulisan ini akan membahas peranan evidence-based medicine dalam penanganan pasien stroke serta tahap-tahap pengambilan keputusan klinis pada pasien stroke berdasarkan evidence-based medicine.

Pembahasan

Keputusan klinis yang dibuat berdasarkan evidence-based medicine harus melalui pelacakan kepustakaan, baik lewat CD room, internet, maupun publikasi ilmiah riset-riset yang ada di jurnal-jurnal keilmuan terkait. Bukti-bukti yang diperoleh meliputi bukti faktor risiko suatu penyakit, bukti akurasi suatu tes diagnostik pengganti, bukti faktor prediktor suatu penyakit, serta bukti-bukti tentang efikasi dan keamanan suatu obat. Bukti-bukti yang didapatkan lewat hasil suatu penelitian dengan level evidence I atau dari suatu randomized controlled trial digunakan untuk dasar pengambilan keputusan klinis dalam penanganan suatu penyakit. Tahapan-tahapan yang harus dilakukan dalam praktik evidence-based medicine adalah sebagai berikut2: (1) formulasikan pertanyaan-pertanyaan klinis yang dapat dijawab; (2) lacak bukti eksternal yang terbaik; (3) lakukan analisis kritis bukti tersebut untuk menentukan validitas dan pentingnya bukti tersebut; (4) gunakan bukti tersebut dalam praktik klinis; dan (5) evaluasi diri sebagai pemakai evidence-based medicine. Contoh yang hendak ditunjukkan adalah untuk kasus stroke akut. Sesuai dengan tahapan praktik pendekatan evidence-based medicine, maka pertama kali yang harus diajukan adalah pertanyaan tentang masalah manajemen stroke akut. Dalam pelayanan akut di rumah sakit, apakah ada cara-cara untuk mengorganisir pelayanan pasien-pasien dengan serangan stroke akut yang akan memperbaiki kualitas perawatan (quality of care), efisiensi, dan outcome dari pelayanan tersebut2.

Dalam praktik pelaksanaan evidence-based medicine, ada beberapa ketentuan yang harus diikuti. Davidoft et al. (1995) cit. Lamsudin (1999)2 memberi beberapa petunjuk sebagai berikut: (1) keputusan-keputusan klinis harus berdasarkan bukti ilmiah yang terbaik, yang berasal dari kesimpulan epidemiologis dan biostatistik; (2) masalah klinis harus menentukan jenis bukti yang dicari; (3) kesimpulan-kesimpulan yang berasal dari identifikasi dan analisis kritis, bukti harus dapat merubah manajemen atau keputusan pelayanan kesehatan; serta (4) penampilan klinis harus secara terus-menerus dievaluasi.

Berikut ini adalah beberapa contoh pendekatan evidence-based medicine pada penanganan stroke mulai dari pelacakan faktor-faktor risiko stroke, usaha-usaha prevensi primer, penentuan diagnosis stroke, penentuan prognosis stroke, pemilihan terapi stroke, maupun usaha prevensi sekunder yang akan mempengaruhi outcome pasien stroke tersebut.


Faktor-faktor risiko stroke
Pada pasien stroke yang kita temui, identifikasi faktor-faktor risiko stroke adalah sangat penting. Hal ini berkaitan dengan berbagai usaha prevensi primer. Pelacakan evidence adanya faktor-faktor risiko stroke sangat mudah kita peroleh dari jurnal-jurnal ilmiah dengan menggunakan key words: risk factors - stroke.

Contoh faktor-faktor risiko stroke berdasarkan evidence-based medicine sebagai berikut. Lamsudin (1996)3 telah membuktikan bahwa hipertensi tak terkontrol sebagai faktor risiko stroke. Lubis (1999)4 menyimpulkan bahwa riwayat hipertensi, tekanan darah sistolik waktu masuk rumah sakit, merokok, dan kadar trigliseride > 200 mg/dl sebagai faktor risiko stroke. Diabetes melitus adalah problem endokrinologis yang menonjol dalam pelayanan kesehatan dan juga sudah terbukti sebagai faktor risiko stroke5,6. Fibrilasi atrial nonvalvular (FANV) adalah faktor risiko stroke yang penting. Risiko terjadinya stroke pada individu dengan FANV adalah 6 kali dibandingkan dengan individu tanpa FANV7,8. Kebiasaan merokok juga merupakan faktor risiko stroke. Suatu meta-analisis dari 32 penelitian yang disimpulkan oleh Shinton & Beevers (1989)9 menunjukkan bahwa rokok mempunyai risiko relatif 1,5 untuk terjadi stroke.

Faktor dietari dapat sebagai faktor risiko stroke. Contohnya, peningkatan konsumsi garam berhubungan dengan hipertensi dan penurunan konsumsi garam akan menurunkan tekanan darah serta dapat menurunkan mortalitas stroke10.


Usaha-usaha prevensi primer
Upaya untuk prevensi primer pada pasien juga harus didasarkan pada evidence-based medicine. Beberapa prevensi primer terbukti dari penelitian yang sistematis dapat menurunkan risiko terjadinya stroke. Suatu overviews yang dikerjakan Collins et al. (1990)11, dari 14 prospective randomized trial menunjukkan bahwa dengan penurunan tekanan darah diastolis 5 mmHg sampai 6 mmHg telah menurunkan risiko untuk terjadi stroke sebanyak 42%. Suatu overviews lainnya yang dilakukan oleh Garlick et al., (1999)12 menyimpulkan bahwa pemberian obat-obat antikoagulansia, antiplatelet agregasi, dan obat-obat penurunan kadar lipid dalam darah pada penderita infark miokard dapat menurunkan risiko terjadinya stroke.

Dilaporkan bahwa dari hasil penelitian The Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) terjadi penurunan risiko terjadi stroke sebanyak 36% dengan pengobatan isolated systolic hypertension pada individu-individu usia lanjut13. Suatu systematic overview uji klinis menyimpulkan bahwa diuretika berhubungan dengan 39% odds reduction (OR=0,61; 95% CI=0,51-072) dan betablockers berhubungan dengan 25% OR (OR=0,75; 95%CI=0,57-0,98) untuk kejadian stroke pada orang usia lajut dengan hipertensi14.

Walaupun ada bukti bahwa ada hubungan erat antara diabetes melitus dengan stroke baik dari studi epidemiologis dan studi patofisiologis, pengendalian, dan penurunan kadar serum gula darah tidak menunjukkan penurunan risiko terjadinya stroke15.

The Antiplatelet Trialists' Collaboration16 menyimpulkan (1994) bahwa penderita dengan riwayat infark miokardial, dengan pemberian aspirin dapat menurunkan risiko terjadinya stroke nonfatal sebesar 39%, infark miokardial nonfatal 39%, dan menurunkan kematian vaskuler sebesar 15%. Pooled analysis dari beberapa penelitian besar, uji kilis randomisasi menunjukkan pemberian warfarin menurunkan kejadian stroke sebanyak 68% (95%CI = 50%--79%) dan pemberian aspirin menurunkan kejadian stroke sebanyak 21%17. Wannmethee et al. (1995) membuktikan bahwa berhenti merokok mengurangi risiko mendapat serangan stroke sebanyak 30% sampai 40%18. Konsumsi buah-buahan dan sayur-sayuran dapat menurun risiko terjadinya stroke melalui mekanisme atioksidan19,20 atau melalui kenaikan kadar kalium21. Efek proteksi dari aktivitas fisik adalah untuk mencegah terjadinya stroke melalui pengendalian berbagai faktor risiko stroke, seperti hipertensi, diabetes mellitus, dan kegemukan22,23,24.


Diagnosis Stroke
Diagnosis jenis patologi stroke dapat ditentukan dengan gold standar (baku emas) menggunakan pemeriksaan CT-can kepala. Jika CT-scan kepala tersedia di suatu daerah maka untuk menentukan jenis patologi stroke kita dapat menggunakan CT-scan karena memang alat ini sensitifnya tinggi untuk membedakan stroke perdarahan intraserebral atau stroke infark. Tidak perlu kita menggunakan alat MRI (magnetic resonance imaging) yang lebih canggih karena keputusan memilih MRI berarti melakukan pemeriksaan tambahan yang berlebihan. Sesuai dengan evidence-based medicine maka kita cukup menggunakan alat yang sensitif untuk diagnostik tanpa tindakan pemborosan yang merugikan pasien.

Ketersediaan CT-scan yang terbatas memaksa kita untuk mencari tes diagnostik pengganti yang telah terbukti akurasinya mendekati akurasi pemeriksaan CT-scan kepala. Keputusan klinis ini juga harus diambil agar pasien stroke tidak dirugikan karena diagnosis jenis patologisnya tidak dapat ditegakkan dengan tepat dan pengobatan dini tidak dapat dilakukan. Pendekatan evidence-based medicine juga harus diterapkan di sini. Ada beberapa skor yang pernah diuji validasi eksternalnya oleh Weir et al. (1994)25, yaitu Guy's hospital score (GHS) dan modified Siriraj stroke score (SSSMod) untuk membedakan stroke perdarahan intraserebral dan stroke infark. Kesimpulannya adalah validitas GHS dan SSSMod adalah rendah untuk membedakan stroke perdarahan intraserebral dengan stroke iskemik atau infark.

Sedangkan Lamsudin (1997)26 telah membuat suatu algoritma Gadjah Mada yang dapat dipakai untuk membedakan stroke perdarahan intraserebral dengan stroke infark. Sensitivitas algoritma tersebut adalah 95%. Keputusan untuk menggunakan tes diagnostik pengganti dengan algoritma ini adalah tepat karena sensitivitasnya 95%.


Prognosis Stroke
Prognosis penderita dipengaruhi berbagai faktor atau kondisi yang menyertai penderita. Contohnya adalah prognosis pada stroke perdarahan intraserebral. Beberapa peneliti melihat angka kematian selama follow up 30 hari; Deverat at al. (1991)27 31%; Douglas & Haerer (1992)28 40%; Helweg-Larsen et al. (1984)29 27%; Steiner et al. (1984)30 26%; Dixon et al. (1985)31 33%; Tuhrin et al. (1988)32 34%; Radberg et al. (1991)33 30%; Feldman (1991)34 47%; dan Portenoy et al. (1987)35 46%. Dari semua penelitian ini, variabel yang paling berpengaruh dalam prognosis jangka pendek antara lain perluasan darah ke ventrikel, tingkat kesadaran saat awitan, dan volume perdarahan. Pendekatan evidence-based medicine dalam memperkirakan prognosis pasien stroke berdasarkan penelitian-penelitian sebelumnya, diharapkan dapat membantu dalam memutuskan suatu tindakan selanjutnya terhadap pasien serta dapat memberikan gambaran prognosis pasien kepada keluarganya.


Terapi
Pengambilan keputusan klinis terapi penderita stroke atau prevensi sekunder (mencegah serangan ulang) seharusnya dilakukan berdasarkan dari hasil randomized controlled trial (level evidence I). Contohnya adalah pemberian Pentoxifylline pada stroke iskemik akut. Hsu et al. (1988)36 telah melaporkan hasil uji klinik randomisasi multisenter di beberapa rumah sakit di Canada dan Amerika. Pemberian Pentoxifylline dan plasebo dilakukan 12 jam setelah serangan stroke iskemik akut. Pada hari pertama diberikan Pentoxifyllin 50 mg i.v., setelah satu menit dilanjutkan dengan infus intravenous kontinyu (16 mg/kg BB/hari selama 72 jam). Setelah itu, dilanjutkan dengan pemberian tablet Pentoxifylline 400 mg 3 kali sehari selama 25 hari. Kelompok pasien dengan Pentoxifylline menunjukkan perbaikan defisit neurologik yang bermakna secara statistik dibandingkan dengan kelompok plasebo pada hari pertama dan hari kedua. Walaupun sampai hari ke-28 perbaikan kedua kelompok tidak berbeda bermakna, secara klinis terlihat perbaikan yang bermakna berbeda dibandingkan dengan kelompok plasebo (level evidence I).

Untuk mencari bukti-bukti penelitian klinis terapi stroke dari CD room, midline ataupun dari abstrak penelitian di website internet menggunakan key words: stroke - treatment atau cerebrovascular disorders - treatment - clinical trial.

Setyaningsih (1998)37 telah melakukan studi meta-analisis terhadap terapi tiklopidin untuk prevensi sekunder stroke iskemik. Dari sejumlah 7 penelitian terapi tiklopidin tersebut, disimpulkan bahwa efikasi tiklopidin lebih baik daripada plasebo, aspirin, maupun indofen dalam mencegah serangan ulang stroke iskemik.

Suatu keputusan klinik dalam menentukan terapi yang berdasarkan studi meta-analisis dari suatu penelitian obat dengan randomized controlled trial adalah tepat dikerjakan. Hasil suatu studi metanalisis uji efikasi obat tersebut lebih kuat dipakai sebagai dasar terapi dibandingkan hanya dari sebuah penelitian randomized controlled trial.

Selama dua dekade terakhir telah dikerjakan berbagai penelitian terhadap obat-obatan neuroprotektan pada penderita stroke akut38,39,40,41,42,43,44,45,46. Sebagian hasilnya belum dapat mempengaruhi outcome klinis. Beberapa peneliti menganjurkan untuk dilakukan penelitian ulang terhadap obat-obat tersebut.

Beberapa penelitian dikerjakan mengevaluasi terapi citicoline pada stroke iskemik akut38,39,41,47. Takazi et al.(1988)38 menyimpulkan bahwa citicoline dapat memulihkan penurunan kesadaran pada penderita stroke iskemik akut. Bruhwyler et al. (1997)47 menunjukkan bahwa citicoline efektif dan ditoleransi dengan baik untuk pasien-pasien yang menderita stroke infark akut. Clark et al.(1997)39 menyimpulkan bahwa pada penderita stroke citicoline dapat memperbaiki outcome fungsional, menurunkan defisit neurologis, serta efek samping pengobatan yang minimal. Pada penelitian yang terbaru, Clark et al. (1999)41 gagal memperkuat hasil penelitian sebelumnya. Meskipun citicoline aman untuk terapi, ternyata citicoline tidak efektif untuk perbaikan outcome fungsional pada penderita stroke yang ringan. Citicoline hanya bermanfaat untuk kelompok pasien dengan stroke sedang sampai berat.

Sedangkan randomized control trial terhadap nimodipine pada stroke akut yang telah dilakukan Lamsudin (1997)48 menyimpulkan bahwa nimodipine dapat memperbaiki skor neurologis pada pasien stroke akut meskipun tidak dapat memperbaiki outcome fungsionalnya (diukur dengan Barthel index). Pencarian terhadap hasil-hasil clinical trial yang terbaru, terutama pada studi dengan sampel yang besar, multisenter, terlebih hasil metaanalisis sejumlah studi harus terus dilakukan. Usaha untuk mengetahui efikasi dan efek samping berbagai produk obat-obatan yang terbaru tepat dikerjakan sebelum kita menentukan apakah kita akan memutuskan obat tersebut.

Kesimpulan

Pendekatan evidence-based medicine sebagai paradigma baru sebagai dasar pengambilan keputusan klinis perlu dikembangkan sejak penentuan faktor-faktor risiko penyakit, penentuan diagnosis, prevensi primer, menilai prognosis, prevensi sekunder, maupun untuk penentuan terapi. Pendekatan ini diharapkan makin meningkatkan kualitas pelayanan, efisiensi, dan outcome klinis.

Akhirnya, pendekatan evidence-based medicine akan berhasil jika seorang dokter dapat mengintegrasikan kemampuan klinisnya dengan kemampuan pelacakan bukti eksternal yang terbaik dan tersedia dari riset yang sistematis. Beberapa syarat yang harus dipunyai individu dalam mempraktikkan evidence-based medicine adalah2: (1) Kemampuan untuk mendefiniskan kriteria effectiveness, safety, acceptability; (2) Kemampuan untuk menemukan artikel-artikel tentang effectiveness, safety, acceptability dari suatu tes diagnosis atau terapi; (3) Kemampuan untuk menilai kualitas dari bukti-bukti eksternal; (4) Kemampuan untuk menilai hasil-hasil penelitian yang dapat digeneralisasi dari suatu populasi; (5) Kemampuan untuk menilai bahwa hasil-hasil penelitian dapat dipakai pada populasi local.

Daftar Pustaka


Evidence-Based Medicine Working Group. Evidence-based medicine : a new approach to practice of medicine. JAMA 1992 ; 268: 2420 - 25.

Lamsudin, R. Praktek Evidence-Based Medicine (EBM) dalam manajemen stroke akut. Berkala Kedokteran Masyarakat 1998 ; 3 : 129 - 35.

Lamsudin, R. Well Controlled and Less Well Controlled Hypertension in Stroke Patients in Yogyakarta, Indonesia, Clin Epid & Biost 1996 1 : 4 - 6

Lubis, I. Konsentrasi Rendah High Density Lipoprotein-Cholesterol Sebagai Faktor Risiko Stroke Infark. Karya Akhir. Bagian IP FK-UGM, Yogyakarta, 1999.

Wolf PA, D'Agostino RB, Belanger AJ, & Kannel WB: Probability of stroke: a risk profile from Framingham Study. Stroke, 1991;22:312-318.

Kuller LH, Dorman JS, & Wolf PA. Cerebrovascular diseases and diabetes. In: National Diabetes Data Group Department of Health and Human Services, National Istitutes of Health, ed. Diabetes in America: Diabetes Data Compiled for 1984; Bethesda, Md, Conn: Appleton & Lange, 1996.

Wolf PA, Dawber TR, Thomas HEJ & Kannel WB. Epidemiologic assessment of chronic atrial fibrillation and risk factor of stroke: the Farmingham Study. Neurology 1978;28: 973 - 77.

Wolf PA, Abott RD, & Kannel WB. Atrial fibrilation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991;22:983- 88.

Shinton R & Beevers G. Meta-analysis of relation between cigarette smoking and stroke. BMJ 1989;298:789- 94.

Stamler J, Rose G, Stamler R, Elliot P, Dyer A, & Marmot M. Intersalt study findings: public health and medical care implications. Hypertension, 1989; 14 : 570 - 577.

Collins R, Peto R & MacMahon S. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease, part 2: short-term reductions in blood pressure overviews of randomized drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990; 335: 827 - 38.

Gorelick PB, Sacco RL, Smith DB et al. Prevention of a first stroke: a review of guidelines and a multidisciplinary consensus statement from the National Stroke Association. JAMA 1999; 281: 1112 - 20.

SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA, 1991; 265 : 3255 - 64.

Messerli F, Grossman E, & Goldbourt U. Are beta-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in elderly ? A systematic review. JAMA, 1998;279:1903-1907.

Report of the Expert Committee on Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care, 1997;20: 837 - 53.

Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomized trial of antiplatelet therapy, Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories patients. BMJ, 1994;308: 81 - 106.

The Atrial Fibrillation Investigators. The efficacy of aspirin in patients with atrial fibrillation: analysis of pooled data from 3 randomized trial. Arch Intern Med, 1997; 157:1237- 40.

Wannmethee SG, Sharper AG, Whincup PH, Walker M. Smoking cessation and risk of stroke in middle aged men. JAMA, 1995; 274:155 - 60.

Gillman MW, Cupples LA, Gagnon D. Protective effect of fruits and vegetables on development of stroke in men. JAMA, 1995 ; 273 : 1113- 17.

Gey KF, Stahelin HB, & Eichholzer M. Poor plasma status of carotene and vitamin C is associated with higher mortality from ischemic heart disease and stroke. Clin Invest 1993 ; 71:3-6.

Khaw KT, & Barrett-Connor E. Dietary potasium and stroke-associated mortality: a 12-year prospective population study. N Engl J Med 1987; 316: 235-240.

Manson JE, Rimm EB, & Stampfer MJ. Physical activity and incidence of non-insulin-dependent diabetes mellitus in women. Lancet 1991; 338: 774-778.

Kokkinos PF, Narayan P, & Colleran JA. Effects of regular exercise on blood pressure and left ventricular hypertophy in African-American men with severe hypertension. N Engl J Med 1995; 333 : 1462-1467.

Blair SN, Kampert JB, & Kohl HW. Influences of cardiorespiratory fitness and other precursors on cardiovascular disease and all-acute mortality in men and women. JAMA 1996; 276 : 205 - 210.

Weir CJ, Murray GD, Adams FG, Muir Kw, & Less KR. Poor accuracy of stroke scoring systems for differential clinical diagnosis of intracranial haemorrhage and infarction. Lancet 1994; 344 : 999- 1002.

Lamsudin R. Algoritma stroke gadjah Mada. Penyusunan dan validasi untuk membedakan stroke perdarahan intraserebral dengan stroke iskemik akut atau stroke infark. (Disertasi) Yogyakarta : Universitas Gadjah Mada, 1997.

Deverat P, castel JP, Dartigues JF, & Orgogozo JM. Death and Functional Outcome After Spontaneous Intracerebral Hemorrhage. Stroke 1991; 22 : 1-6

Douglas MA, & Haerer AF. Long-term Prognosis of Hypertensive Intracerebral Haemorrhage. Stroke 1992 ; 13 : 488- 91.

Helweg-Larsen S, Somer W, Strange P, Lester J, & Boysen G. Prognosis for Patients Treated Conservatively for Spontaneous Intracerebral Haematom. Stroke 1984 ; 15: 1045 - 48.

Steiner I, Gomori MJ, & Melamed E. The prognostic Value of the CT scan in Conservatively Treated Patients with Intracerebral Hematoma. Stroke 1984; 15 : 279 - 84.

Dixon AA, Holmes RO, Howes WJ, & Garner JB. Spontaneus Intracerebral Hemorrhage. An analysis of factors affecting prognosis. Can J Neurol Sci 1985: 12 : 267 - 71.

Tuhrin S, Dambrosia JM, Price TR, Mohr JP, Wolf PA, Heyman A, & Kase CS. Prediction of Intracerebral Hemorrhage Survival. Ann Neurol 1988; 24 : 258 -63.

Radberg JA, Olsson JA, & Radberg CT. Prognostic Parameter Spontaneous Intracerebral Hematoma with Special Refernece to Anticoagulant Treatment. Stroke 1991; 22: 571- 76.

Feldman E. Intracerebral Hemorrhage. Stroke 1991; 22: 684 - 91.

Portenoy RK, Lipton RB, Berger Ar, Leser Ml, & Georgelantos. Intracerebral Hemorrhage : A model for The Prediction of Outcome. J. of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1987; 50 : 976- 79.

Hsu Cy, Norris JW, Hogan EL, Bladin P, & Dinsdale HB et al. Pentoxifyllin in Acute Nonhemorrhagic Stroke . A Randomized, placebo- controlled, double-blid trial. Stroke 1988; 19 : 716 - 22.

Setyaningsih. Peran Tiklopidin pada Pencegahan Serangan Ulang Stroke iskhemik. Karya Akhir. Bagian IP Saraf FK-UGM, Yogyakarta, 1998.

Tazaki, Y; Sakai, F; Otomo, E; Kutsuzawa, T; Kameyama, M; Omae, T; & Fujishima, T, 1988. Treatment of acute cerebral infarction with a choline precursor in multicenter double-blind placebo-controlled study. Stroke, 19: 211- 216.

Clark W, Warach S, pettigrew L, Gammans R, & Sabounjian L. A randomized dosed response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients. Neurology1997; 28: 671- 678.

Albers GW, Clark WM, Atkinson RP, Madden K, Data JL, & Whitehouse MJ. Dose Escalation Study of th ENMDA Glycine-Site Antagonist licostinel in Acute Ischemic Stroke. Stroke 1999; 30 : 508 - 14. (Abstract)

Clark W, Williams B, Selzer K, Zweifler R, Sabounjian L, & Gammans RE, 1999. A Randomized Efficacy Patients With Trial of Citicoline in Acute Ischemic Stroke. Stroke, 30: 2592- 2597.

Dyker AG, Lees KR. Remacemide Hydrochloride. A Doubel- Blind Placebo- Controlled, Sfety and Tolerability Study in Patients with Acute Ischemic Stroke. Stroke 1999; 30 : 1796 - 1801. (Abstract)

Dyker AG, Edwards KR, Fayad PB, Hormes JT, Lees KR. Safety and Tolerability Study in Patients With Acute Ischemic Stroke. Stroke 1999 ; 30 :2038 - 42. (Abstract)

Whalgren NG, Ranasinha KW, rososlacci T, van Erven PMM, Ashwood T, Claesson L. Clomethiazole Acute Stroke Study. Result of Randomized, Controlled Trial of Clomethiazole Vrsus Placebo in 1360 Acute Stroke Patients. Stroke 1999; 30: 21- 28. (Abstract)

Haley, EC. Phase II Studies of the Glycine Antagonist CV 150526 in Acute Stroke. Stroke 2000 ;31: 358. (Abstract)

Wahlgren NG, Diez-Tejedor E, Teitelbaum J et al. Result 95 Hemorrhage Stroke Patients Included in CLASS, a Controlled trial of Clometiazole versus Placebo in Acute Stroke Patients. Stroke 2000; 31 :82. (Abstract)

Bruhwyler J, Vandorpe J, Geecy J. Multicentric open label study of the efficacy and tolerability of citicoline in the treatment of acute cerebral infarction. Curr Ther Res Clin Exp 1997; 58 : 309 - 316.

Lamsudin R, Misbach Y, Andradi, Cahyadi P, Hadinoto S, Fauziah, Sumaryanto. A Controlled Trial of Nimodipine in Acute Ischemic Stroke. A Multicenter Indonesian Neurological Association Study Group. Clinical Epid & Biost 1997; 2 : 3 - 7.
* Peserta PPDS I Ilmu Penyakit Saraf Fakultas Kedokteran -UGM
* Guru Besar Madya Fakultas Kedokteran UGM

sumber.http://www.tempo.co.id/medika/arsip/042001/top-1.htm